Dalam kebanyakan kes, saintis masih tidak yakin apa yang menyebabkan penyakit Alzheimer. FGC / Shutterstock.com

Biogen baru-baru ini mengumumkan bahawa ia telah meninggalkan dadah peringkat akhir untuk Alzheimer, aducanumab, menyebabkan pelabur kehilangan milyaran daripada dolar.

Mereka sepatutnya tidak terkejut.

Bukan sahaja lebih daripada itu Percubaan 200 gagal untuk Alzheimer, sudah jelas untuk beberapa waktu bahawa penyelidik berkemungkinan dekad jauh daripada dapat merawat penyakit yang ditakuti ini. Yang membawa saya kepada ramalan: Tidak akan ada terapi yang berkesan untuk penyakit Alzheimer dalam hidup saya.

Secara klinikal, saya seorang doktor kecemasan. Tetapi minat penyelidikan saya termasuk biomarker diagnostik, yang merupakan penunjuk molekul penyakit, dan ujian diagnostik untuk Alzheimer adalah sesuatu yang suci.

Alzheimer duduk betul-betul di pertemuan dengan beberapa keadaan malang. Terlibat dengan saya ini - kebanyakannya berita buruk untuk sesiapa yang berusia pertengahan atau lebih tua, tetapi ada ganjaran pada akhirnya. Jika anda faham mengapa tidak ada banyak kemajuan pada Alzheimer, anda juga akan memahami lebih-lebih lagi mengapa ubat-ubatan moden telah mengalami penembusan yang lebih sedikit pada penyakit utama.

Kami tidak tahu apa yang menyebabkan penyakit ini

Selama beberapa dekad ia secara meluas dipercayai bahawa penyebab Alzheimer adalah pembentukan protein yang tidak normal amyloid and Tau. Teori-teori ini menguasai bidang ini dan mengarahkan beberapa orang untuk mempercayai kami di ambang rawatan berkesan - melalui pencegahan atau pengalihan protein-protein yang tidak normal ini. Tetapi jika teori-teori telah betul, kita mungkin akan mempunyai sekurang-kurangnya satu atau dua ujian klinikal positif.

Dalam peninjauan semula, berbilang dekad amyloid penetapan kelihatan seperti a kesilapan yang boleh dielakkan. Walaupun ada kaitan antara amiloid dan risiko Alzheimer, ada orang tua yang otaknya ada sejumlah besar protein dan masih lagi secara kognitif. Versi pemerhatian ini tarikh kembali sekurang-kurangnya yang 1960s. Itulah sebabnya mengapa penyelidik telah mempersoalkan semangat untuk hipotesis ini.

Ia selalu mungkin bahawa plak klasik dan kusut pertama dilihat oleh Alois Alzheimer, dan kini dikenali sebagai protein tidak normal epiphenomena penuaan dan bukan penyebab penyakit itu. Epiphenomena adalah ciri-ciri yang berkaitan dengan penyakit ini tetapi bukan penyebabnya.

Perubahan berlaku di otak orang dengan penyakit Alzheimer.

{vembed Y = 0GXv3mHs9AU}

Tetapi lebih meyakinkan bahawa para penyelidik lebih dekat pada permulaan daripada akhir dalam memahami sebab Alzheimer adalah senarai panjang teori alternatif. Ini termasuk tetapi tidak terhad kepada: jangkitan, keradangan bercelaru, tidak normal seperti diabetes metabolisme dan pelbagai alam sekitar toksin.

Dan beberapa tahun yang lalu telah melihat lebih banyak bukti virus, bakteria and jangkitan kulat. Ini virus and bakteria hipotesis digambarkan sebagai detik eureka. Tetapi ini menimbulkan persoalan: Bagaimana alat-alat epidemiologi yang ketinggalan kehilangan hubungan dengan perkara-perkara seperti kudis dan penyakit gusi?

Bukan satu penyakit dengan satu punca

Apabila gim cukur Occam - prinsip bahawa penyelesaian paling mudah adalah yang terbaik - digunakan untuk senarai penyebab yang mungkin ini, menyebabkan beberapa implikasi yang mendalam. Sama ada Alzheimer bukan satu penyakit, atau banyak faktor yang boleh menyumbang untuk mencetuskan atau mempromosikannya. Sesetengah pihak berkuasa telah cuba membuat hujah-hujah tersebut untuk beberapa waktu.

Salah satu daripada ini akan menjadi berita buruk, kerana kita perlu mengembangkan pelbagai rawatan berkesan, mungkin dalam kombinasi.

Malangnya, sistem bioperubatan kami direka untuk pembangunan dan pengujian satu ubat pada masa yang sama. Kombinasi ubat secara dramatik meningkatkan bilangan ujian klinikal yang diperlukan untuk menguji keberkesanan dan ketoksikan.

Ini adalah sebahagian daripada faktor risiko penyakit Alzheimer. iLoveCoffeeDesign / Shutterstock.com

Kami telah mengabaikan biologi penuaan

Untuk tahun 50 selepas Alzheimer menggambarkan pesakit pertama, penyakit ini dianggap agak jarang berlaku. Dipanggil demensia pra-senile, ia agak awal dan kadang-kadang berlari dalam keluarga. Demensia yang lebih biasa pada usia tua - demensia senile - dianggap sebagai sebahagian daripada penuaan.

Tetapi inilah perkara itu - tanpa mengira jenis, Alzheimer mempunyai persatuan yang berkaitan dengan usia yang kuat. Ini adalah benar walaupun bagi pesakit yang mempunyai bentuk awal Alzheimer yang diwarisi awal. Berikan seseorang genom yang paling mungkin untuk Alzheimer - termasuk yang ditakuti APOE e4 gen yang mungkin dikaitkan dengan peningkatan 10-kali ganda risiko - dan orang itu masih perlu umur sedikit sebelum mengembangkan penyakit.

Menggabungkan senarai panjang faktor risiko dengan persatuan umur yang kuat dan Alzheimer menjadi tumpuan. Neuron boleh menjadi tindakan sel-sel jenis sel-sel yang tinggi, dan penuaan penuaan tidak dapat dipakai. Mana-mana satu daripada banyak penghinaan sel boleh mempercepatkan neuron ke arah kematian sel sebelumnya. Yang paling teruk adalah gen yang sangat buruk yang anda warisi dari ibu bapa anda, tetapi semuanya aditif kepada tahap yang lebih besar atau kurang.

Sekiranya betul, konsep penyakit ini bermakna kita jauh dari rawatan yang berkesan.

Penuaan bukan penyakit. Ia adalah arka kehidupan biasa dan bahagian yang tidak dapat dipertahankan menjadi manusia ("debu ke debu"). Oleh itu, biologi penuaan tidak mendapat perhatian yang diberikan kepada sistem dan penyakit organ semasa tahun kewangan pembiayaan penyelidikan.

Dalam penglihatan semula, saya fikir ini mungkin merupakan kesilapan besar. Jika anda menyenaraikan faktor risiko untuk penyakit utama kehidupan moden - penyakit jantung, diabetes, demensia - yang paling berkuasa hampir selalu berumur.

Intinya: Kami juga kurang memahami tentang sains asas faktor risiko Alzheimer yang paling penting.

Kita tidak boleh mendiagnosis penyakit ini secara tepat

 Alois Alzheimer pesakit Auguste Deter di 1902. Hers adalah kes pertama yang dijelaskan tentang apa yang dikenali sebagai penyakit Alzheimer. Wikimedia

Walaupun diketahui secara luas bahawa tidak mungkin untuk mendiagnosis Alzheimer secara tepat semasa hidup, rahsia kecil kotor penyelidikan Alzheimer adalah bahawa sebahagian besar pesakit tidak dapat dikategorikan walaupun pada autopsi. Plak dan kusut klasik yang dilihat oleh Alois Alzheimer melalui mikroskopnya mungkin tidak tepat biomarker penyakit ini.

Keperluan mutlak tunggal untuk perkembangan terapi adalah diagnostik yang tepat. Anda tidak boleh mula membuat ubat jika anda tidak dapat mengenal pasti dengan tepat siapa yang ada dan tidak mempunyai penyakit itu. Alzheimer adalah contoh utama tentang ini, kerana ia sangat sukar untuk didiagnosis. Dalam pesakit yang tinggal, penyakit seperti demensia vaskular and Dementia badan Lewy boleh menjadi tidak dapat dibezakan daripada Alzheimer. Sesetengah teknologi terkini sebenarnya berdasarkan pengimejan amiloid, yang mana beberapa kajian menunjukkan mungkin bukan ujian diagnostik yang boleh dipercayai.

Masa utama untuk terapi baru lebih lama daripada yang diramalkan

Ia mengambil masa yang lama untuk Pentadbiran Makanan dan Ubat untuk meluluskan ubat. Dari masa ini, ubat yang mungkin dimulakan dahulu, sering kali lebih daripada 10 tahun sehingga ia boleh didapati.

Otak mempunyai sedikit jika ada pembaikan mekanisme. Oleh itu, apabila kita bercakap mengenai rawatan Alzheimer, kita bermaksud pencegahan bukan pembalikan.

Sejarah semula jadi Alzheimer adalah sedemikian rupa sehingga terapi pencegahan perlu dimulakan pada awal penyakit. Ini akan menambah tahun kepada kitaran pembangunan dadah. Satu dekad dari penemuan ke tempat tidur akan menjadi berita baik untuk ubat Alzheimer.

Tetapi sejarah mengajar kita bahawa penangguhan mungkin lebih buruk. Tidak lama selepas penemuan kejuruteraan genetik pada awal 1980s, adalah perkara biasa untuk memberitahu pesakit dengan penyakit seperti sel sabit yang menyembuhkan genetik hanya beberapa tahun lagi. Kesan sel sabit dan lokasinya dalam genom telah diketahui beberapa waktu. Sistem organ yang terlibat adalah mudah diakses. Tiga puluh tahun kemudian, kita masih belum berjaya menyembuhkan penyakit seperti sel sabit, dan hubris ramalan-ramalan awal itu adalah kenangan yang menyakitkan bagi para pakar yang lebih tua seperti saya.

Keadaan dengan penampilan Alzheimer jauh lebih teruk daripada penyakit sel sabit memandang ke belakang dalam 1980s. Kami tidak tahu punca - yang mungkin multifactorial - dan sukar untuk mendapatkan organ. Dan penyakit neurologi adalah satu cabaran tertentu kerana otak dilindungi di sebalik sesuatu yang disebut penghalang darah-otak. Walaupun anda mempunyai ubat yang berpotensi berkesan, ia mungkin tidak mencapai sasarannya.

Tambah semua pertimbangan ini bersama-sama dan jalan panjang membentang ke hadapan.

Tetapi tidak ada ubat untuk masa depan yang tidak dapat dilihat tidak bermakna tiada apa-apa yang perlu dilakukan. Ada beberapa petunjuk bahawa usaha gaya hidup sihat boleh mengelakkan Alzheimer. Dan walaupun mereka tidak, mereka mungkin berkesan dalam mencegahnya demensia vaskular, Yang merupakan hampir sama biasa.

Tentang Pengarang

Norman A. Paradis, Profesor Perubatan, Dartmouth College

Artikel ini diterbitkan semula daripada Perbualan di bawah lesen Creative Commons. Membaca artikel asal.

Buku-buku yang berkaitan

at InnerSelf Market dan Amazon