Foto menunjukkan neuron (merah) dengan mutasi dalam gen MAPT-gen yang menjadikan protein tau. Orang dengan mutasi ini membangunkan demensia frontotemporal. (Kredit: Sidhartha Mahali)
Para saintis telah menemui mutasi tunggal dalam gen tunggal yang menyebabkan bentuk mewarisi demensia frontotemporal menjadikannya lebih sengit untuk neuron di otak untuk berkomunikasi satu sama lain, yang membawa kepada neurodegeneration.
Tidak seperti penyakit Alzheimer yang lebih biasa, demensia frontotemporal cenderung menyerang golongan muda. Orang yang sakit biasanya mula mengalami kehilangan ingatan oleh 60 awal mereka, tetapi ia boleh menjejaskan sesetengah orang pada usia 40. Tiada rawatan yang berkesan untuk keadaan ini, yang merangkumi anggaran 20 peratus daripada kes-kes demensia awal-onset.
Penemuan baru nol pada gen MAPT, yang menjadikan protein yang dipanggil tau, juga dikaitkan dengan penurunan kognitif dalam penyakit Alzheimer. Mengenal pasti kesan hiliran mutasi dapat membantu mengenal pasti sasaran rawatan baru untuk demensia frontotemporal, penyakit Alzheimer, dan penyakit berkaitan dengan tau, termasuk penyakit Parkinson.
"Kami telah menunjukkan bahawa kita boleh menangkap perubahan dalam sel manusia yang dibudidayakan dalam hidangan yang juga terdapat dalam otak individu ... dengan demensia frontotemporal," kata Celeste M. Karch, penolong profesor psikiatri di Universiti Washington di St. Louis dan pengarang kanan kertas, yang muncul di Psikiatri Translational.
"Yang penting, pendekatan yang kita gunakan memungkinkan kita memusatkan perhatian pada gen dan jalur yang diubah dalam sel dan otak pesakit yang mungkin dipengaruhi oleh sebatian yang sudah disetujui oleh FDA. Kami ingin menilai sama ada mana-mana sebatian ini dapat mencegah kehilangan ingatan, atau bahkan memulihkan ingatan, pada orang dengan demensia frontotemporal dengan memperbaiki fungsi laluan ini yang telah terganggu, ”kata Karch.
Pecahan komunikasi
Untuk kajian ini, penyelidik mengumpul sampel kulit dari pesakit dengan demensia frontotemporal dengan mutasi khusus dalam gen MAPT.
Para penyelidik kemudian menukar sel-sel kulit pesakit ke sel induk pluripotent yang diinduksi, yang mempunyai keupayaan untuk bertumbuh dan berkembang ke dalam mana-mana jenis sel dalam badan. Para penyelidik merawat sel stem ini dengan sebatian yang membujuk mereka untuk berkembang dan berkembang menjadi neuron, yang juga mempunyai mutasi MAPT. Kemudian, menggunakan teknologi pengeditan gen yang dipanggil CRISPR, penyelidik menghapuskan mutasi di beberapa neuron tetapi bukan yang lain dan memerhatikan apa yang berlaku.
"Kami mendapati perbezaan dalam gen dan jalur yang berkaitan dengan komunikasi selular, menunjukkan mutasi mengubah kemampuan neuron untuk berkomunikasi," kata pengarang bersama senior Carlos Cruchaga, profesor psikiatri bersekutu.
"Mutasi awal dalam MAPT adalah perubahan utama yang memulakan penyakit ini, dan ia adalah sasaran yang berpotensi untuk terapi, tetapi ada gen lain di hiliran dari gen MAPT yang juga merupakan sasaran yang baik yang dapat digunakan untuk merawat penyakit ini."
Pencegahan kerosakan
Dalam neuron dengan mutasi, penyelidik mendapati perubahan dalam gen 61, termasuk gen yang menjadikan reseptor GABA pada neuron otak. Reseptor GABA adalah reseptor utama yang menghalangi otak, dan ia adalah kunci kepada beberapa jenis komunikasi antara sel otak.
Para penyelidik mengenal pasti gangguan yang serupa dalam gen yang menjadikan reseptor GABA apabila mereka melakukan eksperimen dalam model haiwan dan menganalisis tisu otak daripada pesakit yang telah mati dengan demensia frontotemporal. Mereka juga melihat penemuan dari kajian persatuan genomewide lebih daripada pesakit 2,000 dengan demensia frontotemporal dan lebih daripada 4,000 tanpa gangguan itu. Analisis itu juga menunjuk kepada gen berkaitan GABA sebagai sasaran yang berpotensi.
"Menggunakan neuron yang berasal dari stem sel, kita mempunyai peluang, dalam tisu manusia, untuk menargetkan beberapa gen GABA sebelum kemunculan neurodegeneration yang kita lihat dalam tisu postmortem yang kita pelajari," kata Harari. "Jadi, sekurang-kurangnya dalam budaya sel, kita dapat mengetahui sama ada terapi yang berpotensi menghalang kerosakan yang disebabkan oleh bentuk demensial frontotemporal yang diwarisi."
Dengan mengkaji bentuk-bentuk penyakit otak yang jarang ditemui, penyelidik percaya bahawa mereka akan belajar banyak tentang cara merawat bentuk-bentuk kelainan yang lebih biasa.
"Bentuk genetik demensial frontotemporal dan penyakit Alzheimer disebabkan oleh mutasi yang jarang berlaku," kata Cruchaga. "Tetapi mereka mempunyai banyak persamaan dengan kes-kes yang lebih tipikal dari penyakit-penyakit tersebut. Jika kita memahami kes-kes yang disebabkan oleh mutasi yang diwariskan, kita juga harus lebih memahami bentuk-bentuk umum penyakit-penyakit ini. "
Institut Nasional Penuaan Institut Kesihatan Nasional dan Jaringan Alzheimer yang Dikuasai Dominan membiayai kajian ini. The Konsortium Tau, Persatuan Alzheimer, Pusat Penyakit Neurodegeneratif Jerman, Institut Penyelidikan Neurologi Raul Carrea, Agensi Penyelidikan dan Pembangunan Perubatan Jepun, AMED, dan projek R&D Teknologi Kesihatan Korea melalui Institut Pembangunan Industri Kesihatan Korea memberikan dana tambahan .
sumber: Universiti Washington di St. Louis
Buku-buku yang berkaitan
at InnerSelf Market dan Amazon
